Arvelig brystkreft eggstokkreft (HBOC) syndrom kjennetegnes av følgende funksjoner i en familie:
En tidlig debutalder for brystkreft (ofte før fylte 50 år)
Familiehistorie med både bryst-og eggstokkreft
Økt sjanse for bilaterale kreft (kreft som utvikler seg i begge brystene, eller begge eggstokkene, uavhengig) eller en person med både bryst-og eggstokkreft
En autosomal dominant arvemønster (overføring gjennom enten mor eller fars side av familien)
En økt forekomst av svulster i andre spesifikke organer, slik som prostata
Andre faktorer som øker sjansen for at en familie har arvelig bryst- eggstokkreft syndrom inkluderer:
Familiehistorie med mannlig brystkreft
Ashkenazi jødisk herkomst
Hva er BRCA1 og BRCA2 gener?
I 1990, DNA linkage studier på store familier med de ovennevnte kjennetegn identifisert den første genet assosiert med brystkreft. Forskere heter dette genet "brystkreft 1" eller BRCA1 (uttales brak-uh). BRCA1 ligger på kromosom 17. Mutasjoner i genet blir overført i en autosomal dominant mønster i en familie.
Siden det var klart at ikke alle brystkreft familier ble knyttet til BRCA1, studier fortsatte og i 1994 oppdaget forskere en annen genet (tilsvarende BRCA1) og kalte det BRCA2. BRCA2 er lokalisert på kromosom 13.. Mutasjoner i dette gen er også overføres i en autosomal dominant mønster i en familie.
Både BRCA1 og BRCA2 er svulst suppressor gener som vanligvis har jobben med å kontrollere cellevekst og celledød. Alle har to BRCA1 (en på hvert kromosom nr. 17) og to BRCA2 gener (ett på hvert kromosom nr. 13). Når en person har en endret eller mutert kopi av enten BRCA1 eller BRCA2-genet, deres risiko for ulike brystkreft, eggstokkreft, prostata, strupehodet, magekreft, og melanom kreft øker.
Men mutasjoner i disse genene er sjeldne i den generelle befolkningen. Estimater er at de står for noe mer enn 5 til 10 prosent av alle bryst-og eggstokkreft tilfeller. Likevel, den vanligste årsaken til arvelig brystkreft er en arvelig mutasjon i BRCA1 og BRCA2 gener. Risikoen kan være så høyt som 80 prosent for medlemmer av noen familier med BRCA-mutasjoner.
Begge eksemplarer av et tumorsuppressorgen må forandres eller mutert før en person vil utvikle cancer. I HBOC, blir den første mutasjon arvet fra enten mor eller far og er derfor til stede i alle celler i kroppen. Dette kalles en kimlinje-mutasjoner. Om en person som har en kimlinje mutasjon vil utvikle kreft og hvor kreften (e) vil utvikles er avhengig av hvor (som celletype) den andre mutasjon inntreffer. Hvis for eksempel det andre mutasjon er i eggstokkene, kreft i eggstokkene, og kan utvikle seg. Hvis det er i brystet, brystkreft kan utvikles. Prosessen med tumorutvikling krever faktisk mutasjoner i flere vekstkontrollgener. Tap av begge kopier av BRCA1 eller BRCA2 er bare første steg i prosessen. Hva som forårsaker disse ekstra mutasjoner som skal erverves er ukjent. Mulige årsaker inkluderer kjemiske, fysiske eller biologiske miljøeksponeringer, eller tilfeldige feil i celle replikering.
Noen individer som har arvet en germline BRCA1 eller BRCA2-mutasjon aldri utvikle kreft fordi de aldri får den andre mutasjonen er nødvendig for å slå ut funksjonen av genet og starte prosessen med tumordannelse. Dette kan gjøre kreft ser ut til å hoppe over generasjoner i en familie, da, i virkeligheten, er mutasjonen stede. Personer med en mutasjon, uavhengig av om de utvikler kreft, men har en 50/50 mulighet til å passere mutasjon videre til neste generasjon.
Det er også viktig å huske at BRCA1 og BRCA2 gener ikke er plassert på kjønnskromosomene. Derfor kan mutasjoner være arvet fra mor eller fars side av familien.
Hva er et grunnleggerens effekt?
Et siste poeng som må bli forstått om BRCA1 og BRCA2 er et konsept kjent som "grunnlegger effekt." De fleste mennesker som har en BRCA1 eller BRCA2-mutasjon har en unik mutasjon - en som er spesifikke for dem og deres familie. Til dags dato, har hundrevis av unike mutasjoner blitt identifisert i både BRCA1 og BRCA2. Men det finnes noen få unntak. For eksempel har spesifikke tilbakevendende mutasjoner er funnet i individer av Ashkenazi jødisk avstamning, og folk fra Nederland, Island og Sverige. Mutasjoner går igjen i disse gruppene på grunn av en grunnleggerens effekt. "Grunnleggerne" er en liten gruppe mennesker som, på grunn av geografiske eller religiøs isolasjon, krysser seg. Når en liten gruppe mennesker interbreeds gjennom generasjoner, kan visse sjeldne mutasjoner gjenta seg og bli mer vanlig i befolkningen. Dette kalles en grunnleggerens effekt.
Dagens Ashkenazi jødisk befolkning oppsto fra en liten gruppe av grunnleggerne, hvorav én eller flere må ha gjennomført spesifikke mutasjoner i BRCA1 og BRCA2 gener. Spesielt er det tre mutasjoner (to i BRCA1 og en i BRCA2) som står for majoriteten av BRCA-mutasjoner sett i personer av Ashkenazi jødisk herkomst. Denne informasjonen har praktisk betydning når det gjelder genetisk testing fordi noen laboratorier tilbyr nå "etniske spesifikke" mutasjon paneler. I stedet for å søke gjennom hele genet hver gang en person som er testet, i noen tilfeller, laboratorier kan i stedet først søke etter spesifikke mutasjoner basert på en persons etnisk bakgrunn. Grunnleggeren effekten er også viktig i askenasiske jødiske individer fordi det har ført til en økt forekomst av BRCA-mutasjoner i denne populasjonen. I den generelle befolkningen, er det anslått at én av 800 individer har en mutasjon i BRCA1 eller BRCA2. I kontrast, en i 40 Ashkenazi individer har en av de tilbakevendende mutasjoner. Denne økte forekomsten har implikasjoner i forhold til å vurdere betydningen av en familiehistorie med brystkreft og eggstokkreft i Ashkenazi versus ikke-askenasiske folk.