Infeksjon, inflammasjon og psykisk sykdom

Immun privilegert-eller påvirket?

Immunsystemet fungerer delvis ved å slippe løs betennelsesceller som identifiserer og ødelegger virus, bakterier og andre årsaker til sykdom. Men denne formidable ildkraft kan drepe friske vevet sammen med fremmede inntrengere.

I hjernen, dette ville være ødeleggende, for hjerneceller ikke regenerere samt celler andre steder i kroppen. Det tradisjonelle synet har vært at hjernen er "immune privilegert," som betyr at det er en eller annen måte beskyttet på ulike måter fra betennelser i angrep.

Men dette synet har blitt utfordret på to fronter. Først finnes konsensus nå at hjernens immun privilegium er ikke absolutt, men er i stedet en regulerende system som noen ganger svikter. Et eksempel er den neurodegenerering tydelig i multippel sklerose, hvor immunsystemet angriper myelin hylse rundt nerve utvidelser.

For det andre, en økende mengde forskning tyder på at immunsystemet kan støtte hjernens helse på flere måter. En studie på mus, for eksempel, fant at komplement kaskade, en biokjemisk pathway som hjelper klare sykdomsfremkallende inntrengere fra kroppen, kan også bidra til å beskjære synapser i hjernen. Annen forskning har funnet at et immunsystem enzym, indoleamine 2,3-dioksygenase (IDO), påvirker sirkulerende nivåer av tryptofan, en aminosyre som er en forløper til nevrotransmitteren serotonin i hjernen. Slike innsikt i immunsystemets bidrag til hjernen helse har fornyet interesse i hvordan dets aktivering i respons på infeksjon eller kronisk stresset kan bidra til hjernen lidelser.

Sykdom atferd og depresjon

Mye av forskningen på dette området har fokusert på immunsystem proteiner som kalles cytokiner som kan initiere og orkestrere en betennelses angrep på virus-eller bakterie inntrengerne. Disse proteinene er også de viktigste initiativtagerne hva forskerne refererer til som "sykdom atferd"-tap av matlyst, tretthet, søvnforstyrrelser, og nedstemthet.

Sykdom atferd fremmer healing, som det oppfordrer folk til å roe seg ned og gi immunsystemet tid til å bekjempe patogener. På grunn av likheten mellom sykdom oppførsel og symptomer på depresjon imidlertid noen forskere tror nå cytokiner eller andre komponenter i immunsystemet kan også utløse i det minste noen tilfeller av denne stemningsforstyrrelse.

. Bevis En kobling mellom immunsystemet aktivering og nedstemthet vil bidra til å forklare hva mange observasjonsstudier har rapportert: depresjon er mer vanlig hos pasienter med type 2 diabetes, revmatoid artritt, og koronarsykdom-som alle involverer kronisk betennelse-enn det er hos personer i den generelle befolkningen. Det ville også forklare hvorfor interferon alfa, et syntetisk cytokin som brukes for å rampe opp til immunsystemet hos mennesker med kreft eller hepatitt C, fører til depresjon i 30% til 50% av de som tar det, avhengig av dosen som brukes.

Selvfølgelig, slike observasjonsstudier dokumentere bare en sammenheng mellom cytokin høyde og depresjon, ikke årsak og virkning. Men en 2006 gjennomgang identifiserte 17 studier som rapporterte forhøyede nivåer av ulike cytokiner eller andre biologiske tegn på betennelse i blodet eller spinalvæske fra personer med alvorlig depresjon som var ellers frisk.

Mer nylig, Leiden 85-plus Study, en prospektiv longitudinell studie i Nederland, målt nivåer av seks biologiske markører for betennelse når hver av de 267 deltakerne først gikk inn i studien, i en alder av 85 blod. Fem år senere, fant forskerne at forhøyede baseline nivåer av tre blod markører på inflammasjon-C-reaktivt protein (CRP) og to cytokiner-forut for utvikling av depresjon hos deltakerne som stemningen hadde vært normal når de gikk inn i studien.

Mulige mekanismer. Cytokiner og andre immunsystem-molekyler kan bidra til depresjon på flere måter. Cytokiner påvirker syntese, frigjøring, eller reopptak av dopamin, serotonin og andre signalstoffer. De stimulerer frigjøring av hormoner som er involvert i hypothalamus-hypofyse-binyre-aksen, som forårsakes av den stressresponsen. De påvirker også hjernens evne til å ernære og støtte nevroner og de synaptiske forbindelser mellom disse hjerneceller, noe som gir mulighet for læring og hukommelse.

Behandling implikasjoner. Om lag en tredjedel av mennesker med depresjon erfaring bare delvis lindring av symptomer fra dagens narkotika terapi-eller ikke svarer i det hele tatt. Forskere tror nå at det å forstå rollen til betennelse i depresjon kan hjelpe dem å forbedre behandlingen.

Foreløpige undersøkelser tyder på at personer med økt blod nivåer av betennelsesceller er mindre responsiv enn andre til antidepressiv behandling. Likeledes, en håndfull tidlige studier tyder på at noen anti-inflammatoriske legemidler kan hjelpe behandle depresjon.

For eksempel, to små studier funnet at kombinasjonen av et antidepressivt middel med et anti-inflammatorisk medikament forbedret humør hos mennesker med alvorlig depresjon mer enn et antidepressivt middel alene. Større og bedre kontrollerte studier er imidlertid nødvendig før klinikere vil vite om dette er noe å anbefale for sine pasienter.

Betennelse og schizofreni

Gjennom årene har forskere knyttet mange smittestoffer til en økt risiko for schizofreni og andre psykotiske lidelser. Men det har aldri vært klart hvilke smittestoffer var det viktigste, eller hvordan de kan forårsake psykoser og andre symptomer på schizofreni.

En gjennomgang av fem studier, for eksempel, viste at individer med nylig diagnostisert schizofreni var mer sannsynlig enn kontrollene for å ha antistoffer mot cytomegalovirus, som spres gjennom morsmelk, spytt og andre kroppsvæsker. Og flere rapporter har antydet influensavirus.

I mellomtiden, en meta-analyse av 23 studier fant at pasienter med schizofreni var nesten tre ganger så sannsynlig som kontroller for å bli smittet med Toxoplasma gondii, en parasitt som overføres via katte avføring eller forurenset jord eller vann. Mer nylig, forskere ved Walter Reed Army Institute for Research undersøkt blodprøver tatt fra soldatene både før og etter en schizofrenidiagnose, og sammenlignet dem med blodprøver fra kontrollene. Selv om de så etter bevis for ni typer infeksjoner, bare en pre-diagnose infeksjon med T. gondii økte sjansen for å utvikle schizofreni.

Vanlige patologi. Fordi flere patogener har blitt implisert i schizofreni, begynte forskere prøvd å identifisere en felles patologisk prosess som kan forekomme som respons på infeksjon. Som med depresjon, har fokus blitt rettet mot betennelse.

En mengde bevis tyder på at prenatal eksponering for mors infeksjon kan aktivere cytokiner (små proteiner som bærer signaler mellom cellene) og andre elementer av betennelse-i enten fosteret eller moren. Denne kortsiktige eller "akutt" inflammatorisk respons har langsiktige konsekvenser for fosterets hjerne, som er aktivt med å utvikle. Selv om den eksakte mekanismen for skade ikke er kjent, er en teori som akutt betennelse forårsaker unormalt i apoptose. Apoptose er en form for programmert celledød som svisker unødvendige nerveceller. I sunn utvikling, dette gjør hjernen fungerer mer effektivt. Hvis apoptose går galt, skjønt, kan resultatet være den type unormale tanker sett i schizofreni.

Kronisk betennelse senere i livet har også vært innblandet, basert på studier som viser at mennesker med schizofreni har høyere blod nivåer av inflammatoriske kjemikalier enn gjøre kontroller. Tankegangen er at kronisk betennelse kan bidra til symptomer på schizofreni-spesielt vanskeligheter i tenkning som pleier å dukke opp etter hvert som sykdommen utvikler seg, i en av to måter. Betennelsen fører til uregelmessigheter i blodstrømmen (en sykdom som kalles vaskulær feilregulering), slik at hjernen kan bli fratatt tilstrekkelig oksygen og næringsstoffer. En annen teori er at ledende betennelse fører til insulinresistens og andre metabolske problemer, slik at hjernen ikke tilstrekkelig kan forbrenne blodsukker for energi.

Men forskning på virkningen av kronisk betennelse senere i livet har vært inkonsekvent, med noen studier fant ingen forskjell i inflammatoriske biomarkører som ville skille pasienter fra kontroller. Dette kan gjenspeile heterogenitet av schizofreni. Og fordi inflammatoriske celler og proteiner kan bli aktivert ved tider av mental lidelse, er det mulig at forhøyede nivåer av inflammatoriske biomarkører er en følge i stedet for at årsaken til schizofreni.

Det er også sannsynlig at noen individer er mer sårbare enn andre for å skade fra betennelse. En stor genetisk studie fant at personer med schizofreni hadde endringer i området av kromosom 6 som inneholder gener som er viktige for normal immunforsvaret fungerer.

Terapeutiske implikasjoner. Selv om det er ennå ikke klart om kronisk betennelse bidrar til symptomer på schizofreni, det er bevis for at det kan påvirke responsen på behandlingen. Foreløpige studier på mennesker med schizofreni har antydet at forhøyede markører for betennelse forutsi dårligere respons på medisiner og mer alvorlige symptomer.

For eksempel, en studie av 79 personer med schizofreni funnet at de med høyere baseline spinalvæske nivåer av en biologisk markør for inflammasjon, interleukin-2 (IL-2), var mer sannsynlig enn andre pasienter til å oppleve en forverring av psykotiske symptomer etter at de midlertidig stoppet behandlingen med haloperidol (Haldol). En annen studie fulgte 78 personer med schizofreni som ble behandlet med risperidon (Risperdal) eller haloperidol i 12 uker. De som baseline blodnivåer av IL-2 var lavere var mer sannsynlig å forbedre med medikamentell behandling enn de som baseline nivåene var høyere. I en annen studie fant forskerne at personer med oven normale nivåer av CRP blod hatt verre psykotiske symptomer enn de med normale CRP nivåer.

Fordi så mye bevis tyder på noen form for rolle for betennelse i schizofreni, er flere forskergrupper tiden utforsker om det er mulig å forbedre behandlingsrespons ved å legge til ulike anti-inflammatoriske legemidler til antipsykotisk behandling. Så langt har resultatene av foreløpige studier vært blandet men forskningen fortsetter.

Andre psykiske lidelser

I kjølvannet av den økende bevis for rollen av infeksjon og immunrespons i depresjon og schizofreni, er forskerne også undersøke potensialet kobling med andre psykiske lidelser, inkludert autisme spekterforstyrrelser og bipolar lidelse. Om det er forbindelse gjenstår å se, men spørsmålet om den potensielle rolle mikrober i psykiske lidelser forblir like provoserende i dag som det var mer enn et århundre siden.

Referanser

Den internasjonale Schizofreni Consortium. "Common Polygenic Variasjon Bidrar til Fare for schizofreni og bipolar lidelse, "Nature (1. juli 2009): Elektronisk publisering i forkant av print.