New Alzheimers narkotika er i kliniske studier. Eksperter råder forsiktig optimisme.
På mange måter er Alzheimers sykdom den biologiske tilsvarer et slow-motion tog vrak. Undersøkelser har avdekket at de to kjennetegn hjerneskader i Alzheimers - amyloid avleiringer og nevrofibrillære floker - vises tiår før avslørende symptomer som svekket hukommelse. (Faktisk, et aktivt område av både genetiske og neuroimaging forskning er identifikasjonen av prekliniske tegn på Alzheimers i hjernen, heve det håp pålitelig diagnose for de som er mest utsatt.)
Det faktum at Alzheimers tar så lang tid å utvikle tyder på at det kan være mulig å utforme medikamenter som virker tidlig i sykdomsprosessen, kanskje for å forsinke utbruddet symptom og uførhet. Derfor har forskerne testet en rekke slike "sykdomsmodifiserende" stoffer som er rettet mot de tidligste biologiske endringer i Alzheimers.
Ingen av sykdomsmodifiserende legemidler i utvikling vil kurere Alzheimers. Men en rekke av dem er i fase III kliniske studier, den siste fasen før FDA vil vurdere godkjenning av legemidler for salg. Allerede media hype har begynt. I juni 2007, for eksempel, AARP Bulletin utbasunerte på omslaget: "Endelig, nye medikamenter gir virkelig håp for å reversere sykdommen."
To eksperter anbefaler mer forsiktig optimisme.
"På den ene siden føler jeg enorm spenning om potensialet i disse nye legemidler," sier Lennart Mucke, MD, direktør for Gladstone Institute of Neurological Sykdom i San Francisco, som har gjennomgått forskning. "De er i en helt ny kategori fra det vi i dag har tilgjengelig. De tar sikte på årsaken til Alzheimers slik vi forstår det, og det er grunn til håp."
Men han har også bekymringer. "Et spørsmål er om disse stoffene vil være effektiv nok til å blokkere denne kraftige sykdom og, på samme tid, være trygge nok til å bli tatt i lange perioder av gangen." Utfordringen er spesielt skremmende, slår han fast, fordi Alzheimers rammer hovedsakelig eldre, som kan være å ta medisiner for andre kroniske sykdommer. "Et stoff kan være trygge når de gis på egen hånd, men hvis noen tar flere medisiner, risikerer du av en legemiddelinteraksjon."
Daniel D. Christensen, MD, professor i psykiatri, nevrologi, og farmakologi ved University of Utah Neuropsychiatric Institute, ser også grunn til både håp og forsiktighet. Forfatteren av en annen vurdering, har han fungert som konsulent for et av stoffet selskapene som er involvert i forskning på sykdomsmodifiserende. "På den ene siden, ser den grunnleggende vitenskapen bak disse stoffene bra, og det er grunn til å tro at en hvis ikke flere av dem kan lykkes," sier han. "På den annen side vil vi ikke vite sikkert før en fase III-studie bekrefter i folk hva vi ser i laboratoriet."
Søker tidlige mål
De fem legemidler for tiden FDA-godkjent for behandling av Alzheimers - donepezil (Aricept), galantamine (Razadyne), memantin (Namenda), rivastigmin (Exelon), og tacrine (Cognex) - alle mål neurotransmitter underskudd som oppstår relativt sent i sykdoms prosess. De lindrer symptomene bare beskjedent, og de gjør ikke noe betydelig å forebygge sykdomsutvikling.
Sykdomsmodifiserende legemidler i utvikling mål mye tidligere biologiske avvik, spesielt rekkefølgen av hendelser som bidrar til utvikling av amyloid plakk (se tabell). Plakk dannelse begynner når en hjerne protein, amyloid forløper protein (APP), er brutt ned til peptider ved ulike enzymer, kjent som secretases. De plaques består av flere former for beta-amyloid peptider, noe relativt godartet og andre mer giftig.
Vanligvis beta-amyloid peptid anses mest giftige, A? 42, utgjør mindre enn 5% av beta-amyloid belastning i hjernen. Men en kombinasjon av genetiske og miljømessige faktorer kan forskyve balansen mot større A? 42. produksjon. Ifølge en ledende teori om Alzheimers, dette setter i gang en kaskade av biologiske hendelser som fører til oppbygging av toksiske beta-amyloid plakk rundt nerveceller, som i sin tur utløser neurodegenerering i områder av hjernen som er nødvendig for hukommelse og tanke.
De sykdomsmodifiserende midler i utviklingsarbeidet på forskjellige måter, men alle søke enten å redusere produksjon av giftige beta-amyloid peptider, eller for å hindre dem fra å akkumulere i hjernen. Det endelige målet er å finne ut om - ved å blokkere plakk - disse stoffene kan utsette kognitiv eller funksjonell nedgang i personer med Alzheimers.
Eksperimentelle sykdomsmodifiserende legemidler for Alzheimers | ||
Generisk navn (merkenavn hvis tilgjengelig) | Virkningsmekanisme | Kommentarer |
Amyloid produksjonsblokkere | ||
LY450139 | En nonselective gamma-secretase inhibitor | Fase III studie planlagt |
Tarenflurbil (Flurizan) | En selektiv A? 42. Senkende middel | Etter stoffet ikke klarte å prestere bedre enn placebo i fase III studier, selskapet stoppet utvikling |
Agenter med andre mekanismer | ||
Bapineuzumab | Monoklonalt anti-amyloid antistoffet | Fase III-studier foreslåtte |
Intravenøs immunglobulin | Blod-avledet produkt inneholdende naturlig forekommende antistoffer mot beta-amyloid | Allerede FDA-godkjent for mennesker med immunsvikt, blir testet for Alzheimers |
Tramiprosate (Alzhemed) | Anti-aggregering agenten | Data fra en fase III studie er vanskelig å tolke |
Avtagende beta-amyloidproduksjon
En klasse av legemidler søker å redusere giftige beta-amyloid produksjon ved å opptre på spesielle enzymer som bryter ned APP.
Gamma-secretase hemmere. Én forbindelse som en fase III klinisk studie er planlagt er LY450139. Fase II-studier av denne forbindelsen å undersøke et område av medikamentdoser i et lite antall pasienter rapportert at denne forbindelse reduserte nivåer av beta-amyloid i blodet på en doseavhengig måte. Men beta-amyloid nivåer ikke avta i cerebrospinalvæsken som suffuses nervesystemet, noe som indikerer at nivåene i hjernen også ikke kan ha falt. Videre ble ingen endring rapportert i deltakernes kognitiv funksjon, selv om dette kan ha vært på grunn av den korte varigheten av studiene.
Noen neuroscientists er også opptatt av at LY450139 ikke er en selektiv inhibitor av y-sekretase, som bryter ned ikke bare APP, men også andre hjerne proteiner. Forskning i mus og lavere organismer har vist seg at slike ikke-selektive y-sekretase-inhibitorer kan forårsake problemer i embryonisk utvikling og funksjon av immunsystemet og det gastrointestinale system. Dermed LY450139 og andre ikke-selektive midler kan føre til alvorlige bivirkninger som ville motvekt noen fordel for mennesker med Alzheimers.
Noen forskere mener at mer selektive gamma-sekretaseinhibitorer, i svært tidlig utvikling, kan vise seg å være bedre alternativer som sykdomsmodifiserende.
Selektive A? 42-senkende midler. Disse stoffene spesielt nedre A? 42 nivåer i hjernen. Den første stoffet i denne klassen for å nå sent stadium testing, tarenflurbil (Flurizan), mislyktes i fase III-studier. Selskapet har stoppet arbeidet på den.
Forebygging av amyloid akkumulering
Selvfølgelig er problemet ikke bare produksjonen av toksisk beta-amyloid, men også akkumulering av disse klebrige peptider i amyloid plakk i nærheten av nerveceller. Flere medikamenter som forhindrer akkumulering amyloid - enten ved å øke clearance av beta-amyloid eller forhindring av aggregering av disse peptidene - er i utvikling.
Vaksiner. Experimental Alzheimers vaksiner verve immunsystemet til å fjerne hjernen av giftig beta-amyloid, men så langt denne tilnærmingen har vært farlig. Forskere stanset kliniske studier av et første-generasjons vaksine, AN-1792, etter at den forårsaket et fatalt hjernebetennelse i 6% av personene som fikk vaksinasjoner.
Forskere prøver å utvikle et tryggere Alzheimers vaksine. Den mest lovende strategi synes å være "passive" immunisering, som innebærer injisering pasienter med ferdige antistoffer mot beta-amyloid. På denne måten, håper forskere å unngå prodding en persons immunsystemet til å produsere celler som kan angripe friskt hjernevev, slik det skjedde i tilfelle av AN-1792.
Et slikt middel, bapineuzumab, er et monoklonalt antistoff som er rettet mot og fjerner beta-amyloid. Fase II-studier på gang involverer mer enn 200 personer med mild til moderat Alzheimers som tar ulike doser av bapineuzumab. I Europa er 30 deltakere også gjennomgår hjerneskanning for å finne ut om stoffet er clearing amyloid plakk innskudd. En fase III studie har blitt annonsert, men har ennå ikke startet.
En annen passiv immunisering agent, intravenøs immunglobulin, er i fase II-studier for Alzheimers. Fordi dette stoffet er allerede FDA-godkjent for å behandle personer med immun mangler, er sikkerhetsprofilen godt kjent, om det vil være effektiv som en sykdom modifier i Alzheimers gjenstår å se. Forskere håper imidlertid fordi intravenøs immunglobulin har både anti-amyloid og anti-inflammatoriske egenskaper som kan være nyttig i Alzheimers.
Anti-aggregering agent. Tramiprosate (Alzhemed) er et stoff som hindrer en? 42 peptider kleber seg sammen (én teori er at dette er scenen der de blir spesielt giftig). Selv om en fase II studie generert optimisme, kunngjorde forskere ved Alzheimers Association International Conference on Forebygging av demens i juni 2007 at resultatene av en fase III-studie var vanskelig å tolke. Dette har dempet forventningene til suksess, selv om ingenting har blitt publisert ennå.
Ser framover
Mens de fleste av forskningsinnsatsen så langt har fokusert på beta-amyloid, forskerne vet de er begrenset av en meget foreløpig forståelse av patologi av Alzheimers sykdom. Forskere er sikre på at de vil identifisere andre interessante mål for behandling som de arbeider ut detaljene i de genetiske og miljømessige årsaker til en plagsom og kostbar helseproblem.